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叶酸 叶酸是一种重要的水溶性B族维生素，是神经系统发育和维持神经细胞正常功能所必需的营养素，在子代生长发育过程中起重要作用。母亲孕期叶酸缺乏会增加新生儿神经管畸形的发生风险，并增加习惯性流产、早产、认知功能发育差的风险。卫健委建议育龄女性从孕前三个月至孕后三个月补充叶酸400μg/d。 然而，对于备孕期的男性是否需要补充叶酸，以及父亲叶酸缺乏对于子代的影响及其机制仍存在不同观点。之前有动物研究显示，父亲叶酸缺乏可通过改变精子形成过程中的DNA甲基化水平影响精子质量，从而影响子代健康。 该研究假设，改变甲基供体可用性饮食会改变精子和胚胎表观基因组，从而影响胚胎基因的表达和发育。该研究证明了叶酸缺乏饮食改变了精子H3K4me3。精子中H3K4me3改变的子集保留在着床前的胚胎中，并与胚胎基因表达失调相关。利用遗传小鼠模型，在该模型中雄鼠的精子中已存在了改变的H3K4me2/3，发现叶酸缺乏饮食会加剧精子H3K4me3和胚胎基因表达的改变，导致发育缺陷的严重程度增加。这表明，父系H3K4me3可传递到胚胎中，影响基因的表达和发育。进一步表明，表观遗传错误可以积累在精子中，从而导致子代的发育结果恶化。 该研究选择断奶后（3周龄）的野生型（WT）和KDM1A转基因（TG）C57BL/6J雄性小鼠进行喂养，采用缺乏叶酸（FD）和富含叶酸（FS）的饲料进行喂养（KDM1A是在精子形成过程中调控H3K4me2/3水平升高的基因）。经过9-11周饮食暴露后（跨越两个生精期），用FD TG雄鼠与FS WT雄鼠相比，其着床前丢失变异性更高；采用骨骼分析进行深入描述，FD WT和FD TG雄鼠的新生后代发生出生缺陷，包括弯曲的胸骨和未融合的胸骨软骨，不对称的骨头和弯曲的肋骨。其中，FD TG雄鼠的后代出生缺陷最严重，这些严重异常包括颅面缺损、脊椎缺损。该分析表明，父亲叶酸缺乏与后代的出生缺陷相关，且过表达KDM1A与表型缺陷严重程度增加有关。 下一步目标是了解叶酸缺乏饮食暴露的精子H3K4me3改变与子代出生缺陷的相关性。因此，为每个实验组生成高质量的ChIP-seq精子库。研究发现，精子的染色质对原始生殖细胞表观遗传重编码外的叶酸缺乏很敏感，并且FD WT雄鼠精子中H3K4me3增加或减少的区域发生在不同的基因组位点。 为了解FD WT精子H3K4me3改变的饮食影响区域的功能，对这些区域的启动子进行了基因本体富集分析。分析发现，对叶酸缺乏饮食敏感的精子表观基因组区域，包括对发育功能有影响的启动子和增强子，H3K4me3增加的启动子涉及早期着床前和着床后胚胎发生、骨骼重塑和心脏发育的基因中富集，H3K4me3降低的启动子富含破骨细胞增殖、肾脏和耳朵发育以及染色质重塑的基因中富集。 研究发现，与WT和TG雄鼠对比，精子中H3K4me3已发生改变的TG雄鼠在叶酸缺乏饮食暴露环境中会叠加甲基化程度。在胚胎发育的8细胞期，多个染色体重塑途径可能受到父亲叶酸缺乏的影响。父亲H3K4me3可能部分地指导胚胎中的基因表达。总之，该研究显示，精子中组蛋白修饰的非遗传表型与后代的发育密切相关。 Highlights • 父亲叶酸缺乏改变精子的H3K4me3； • 精子的H3K4me3改变保留在胚胎中，并与出生缺陷相关； • 胚胎基因表达失调与精子的H3K4me3改变一致； • 叶酸缺乏在过表达KDM1A的雄鼠模型中，可提高精子H3K4me3水平和出生缺陷。...

最近有读者朋友在看了最近一篇文章以后问我（1)， 他是新冠康复患者，是不是还是需要打疫苗， 应该怎么打？ 简单的回答，根据发表在《新英格兰医学杂志》（2）的最近的一篇研究认为，康复的新冠患者需要再次打疫苗，对于两剂型的疫苗，比如辉瑞，Moderna的疫苗，只需要单剂量就已经足够。打疫苗最好在身体已经完全恢复以后的2-8周。 当然也不会有人阻止你打第二针疫苗，但是效果一样，而且还会有一些副作用。如果因为旅行，需要疫苗护照，也可以考虑打第二针疫苗，不过间隔时间应该尽量长一些。 具体的讲，这篇《新英格兰医学杂志》文章在他们对109名以前有和没有SARS-CoV-2免疫力的人的研究中，研究人员确定，第一组人在第一剂疫苗后的几天内产生了抗体，其抗体滴度比未受感染的人高10至20倍，在第二剂疫苗后，其滴度超过了10倍。 "具有预先存在的免疫力的人对第一剂疫苗的抗体反应相当于甚至超过未感染者在第二剂疫苗后的反应，"共同作者、西奈山伊坎医学院微生物学系和医学（传染病）系教授Viviana Simon博士解释说。"由于这个原因，我们认为单剂量的疫苗足以让已经被SARS-CoV-2感染的人达到免疫力"。 "这些发现表明，在COVID-19检测呈阳性的个体中，单剂量疫苗会引起非常快速的免疫反应，"共同作者、西奈山的Florian Krammer博士指出。"事实上，第一剂疫苗在免疫学上类似于未被感染者的加强（第二）剂。 研究人员发现，虽然疫苗的耐受性普遍较好，但在两个分组中都出现了注射部位症状--包括疼痛、肿胀和皮肤发红。然而，对于预先存在免疫力的接受者来说，副作用发生的频率明显更高，包括疲劳、头痛、发冷、发烧和肌肉或关节疼痛。 事实上，作者提出，以前被感染的人对第一剂量的反应强度看起来与那些以前没有被感染的人在第二剂量后的反应相当相似。研究人员认为，两组人的反应更强烈的原因是免疫细胞已经学会了如何识别病毒的尖峰（spike）蛋白--构成疫苗接种基础的抗原。反应更加有力，导致对疫苗的更强反应。 事实上，西蒙博士建议使用血清学检测方法来检测可能存在的针对尖峰蛋白的抗体。"她总结说："如果筛查过程确定存在因以前感染而产生的抗体，那么对个人来说，可能就没有必要打第二针冠状病毒疫苗了。"而如果这种方法转化为公共卫生政策，它不仅可以扩大有限的疫苗供应，而且可以控制COVID-19幸存者对这些疫苗出现的更频繁和明显的副作用"。 研究表明，平均而言，一个感染过COVID-19的人得到的自然免疫力会持续90-180天。一个人的自然免疫力也可能不同，取决于严重程度、慢性疾病和感染史。因此，虽然积极鼓励COVID患者接种疫苗，但最好是在感染后2-8周接种（即在恢复/隔离期结束后） 这篇文章所包含的内容仅供参考。这些内容并不打算取代专业建议。依靠本文提供的任何信息，风险完全由您自己承担。 参考文献 1. 疫苗副作用大是否意谓着保护力度大？ 2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2101667 本文作者：王毅：细胞生物学博士，加拿大核医学研究室科学家，渥太华大学兼职教授 审阅：王培忠，多伦多大学流行病学博士、纽芬兰纪念大学医学院终身教授，多伦多大学公共卫生学院兼职教授。

一、基本情况: 古巴是一个位于加勒比海、墨西哥湾和大西洋相交处的岛国，面积不足11万平方公里（和江苏省差不多），人口约1100万。虽然人均GDP只有6500美元（2020年统计）, 但其平均期望寿命高达78.9岁（和美国一致）。因此，古巴的公共卫生及医疗健康事业的成就受到国际公认及赞誉。比如，古巴是世界上第一个消灭艾滋病毒母婴传播的国家，新生儿死亡率比美国还低, 和加拿大接近（下图）。 下图：人均GDP与新生儿死亡率，古巴与玻利维亚、巴西、阿根廷、美国、加拿大等部分美洲国家比较。 二、古巴的新冠爆发流行截至到2021年5月10日，古巴共报告近12万新冠病例及导致的723例死亡，人群累积发病率和累积死亡率分别为10.2/1000 和0.065/1000，均低于世界同期相对应的平均水平（20.4/1000 和0.42/1000）。 但对于一个人口只有1100万而且公共卫生体制好的的岛国，这个数字似乎应该更低。如下图所示，绝大多数病例发生在2021年1月份以后出现的第二波。 其背后的重要原因是古巴为了其旅游业，2020年12月对游客开放。从这个角度看，古巴走的是经济和疫情平衡的路线。因此，在这种情况下，能把疫情控制在比较低的水平确实不容易。与加拿大相比，古巴的累积发病率只是加拿大的1/3 （古巴10.2/1000, 加拿大33.8/1000)，而累积死亡率只相当于加拿大1/10 （古巴0.065/1000, 加拿大0.648/1000)。 三、自力更生自己生产疫苗的决心及实践 目前，世界能生产新冠疫苗的国家只有有限的几个大国，因为多数发展中国家无力购买疫苗，只能通过世界卫生组织的CONVAX 计划。鉴于古巴的经济规模和实力，以及美国的禁运制裁，从其它国家购买疫苗非常困难，同时又不甘心等CONVAX分配疫苗。因此，只有走自立更生这条路了。虽然古巴的贫困率很高，资源也普遍匮乏，但该国实施全民免费教育和医疗，培养了许多杰出的、尖端的医生和研究人员。因此，古巴的生物科技并不落后，更有自己研发及生产疫苗的基础，比如世界的肺癌疫苗就是在古巴诞生的，美国都要从古巴购买肺癌疫苗 （参考资料3）。  为应对新冠流行，古巴共研发了五种新冠疫苗（也有报道说四种）。今年三月，其中两款在一个多月前被批准进入临床实验，最早在5月份开始人群疫苗接种。根据官方4月份的规划，古巴计划在8月底之前要让800万人接种疫苗，这超过全国人口的70%，年底前完成全部疫苗接种计划。 不仅如此，古巴作为拉丁美洲唯一生产新冠疫苗的国家，还计划向其它国家出售新冠疫苗，这可谓一举两得。  四、古巴新冠疫苗及临床实验的独特之处： 1.  独特的疫苗：我们熟悉的是mRNA疫苗、灭活疫苗、腺病毒载体疫苗，而古巴使用的是结合蛋白疫苗（Conjugate...

​一：背景介绍 截至到4  月 21 日，全球累计确诊新冠肺炎病例已经超过 1.4 亿例，死亡超过 300 万。疫情还在持续, 全球各行各业都在疫情中饱受冲击，可以说已经影响到每个地球人。尽管过去一年人类对新冠病毒的了解不断深入，但仍有许多与控制疫情密切相关的重要问题急待回答，其重要问题之一就是二次感染的风险问题。牛津大学的研究人员4月19日启动了“人类挑战”试验，研究冠状患者康复后，第二次再次感染该病毒时机体的免疫应答反应。  与流行病学常用的观察性研究不同，这样的研究可以使科研人员严格控制各种实验条件、感染时间、暴露剂量，并测定人体的各种免疫应答反应及其它多种研究参数。据研究团队介绍，研究结果可提供设计更有效疫苗的宝贵资料。同时，也有助于了解人们在新冠康复后是否受到很好的保护力以及持续多长时间。 二：研究方案 1) 第一阶段：招募64名此前感染过新冠的18-30岁的志愿者，主要目的是确定50%的最低有效感染（无症状或很轻的症状）剂量。实验在完全隔离的环境下进行，为期17天。如果实验期间，志愿者出现任何与新冠相关的症状，都将会接受最好的及时治疗。 2) 第二阶段：一旦确定了标准剂量，第二阶段将按计划感染不同的志愿者。第二阶段定于夏季开始。这项研究的整个过程将为期12个月，包括志愿者出院后至少要进行8次随访，接受许多临床及实验室检测。 三：其它相关信息 据悉参加研究的志愿者会受到4,500英镑（6,227美元）补偿。全球范围内 目前已知的一次以上新冠自然感染只有50人，但估计实际数字应该更高。另外，随着新病毒株的不断出现，未来重复感染的情况非常令人担心。 相关参考文献：  https://www.bbc.com/news/health-56799112https://www.marketwatch.com/story/young-healthy-adults-will-be-paid-4-500-to-be-deliberately-infected-with-covid-19-in-new-trial-11613582167https://www.marketwatch.com/story/young-healthy-adults-will-be-deliberately-reinfected-with-covid-19-to-boost-vaccine-development-11618839051 相关文章推荐：...

核心摘要: 加拿大安省由于疫情严重，同时辉瑞/莫德纳疫苗短缺，今天放宽阿斯利康（牛津）疫苗的的接种限制至40岁，希望可以尽快的接种疫苗，但是最近阿斯利康疫苗血栓的新闻弄的大家人心惶惶，到底应不应该接种阿斯利康疫苗还是应该等待辉瑞/莫德纳疫苗？ 就在刚刚！安省政府表示，从4月20日周二开始，40岁及以上的个人，将能够在药店和初级医疗保健机构接种阿斯利康（AstraZeneca）的新冠疫苗。但是，4月18日加拿大已经记录了第二例罕见但严重与阿斯利康公司的COVID-19疫苗有关的血液凝固病例。许多欧洲国家已经暂停或者限制阿斯利康疫苗的使用。很多人都担心阿斯利康疫苗的副作用，尤其是血栓的副作用，有些人也觉得阿斯利康疫苗的效果没有其他两种疫苗（辉瑞，莫德纳）好，那我们到底是不是推荐接种阿斯利康疫苗呢？ 首先先说副作用，阿斯利康疫苗的血栓副作用，我们之前有谈过（1）。现在总结一下，英国2000万剂被注射的疫苗中，共报告出现了79个病例和19个死亡病例——这意味着每100万剂接种的疫苗中会出现4例血栓，1人死亡，三分之二为60岁以下女性。 在欧洲3400万剂被注射的疫苗中，共报告出现了222个病例，18例死亡——这意味着每100万剂接种的疫苗中会出现6.5例血栓，0.5例死亡，大部分血栓病例为60岁以下女性。同样采取腺病毒技术的强生疫苗，在美国也发生了类似的血栓付作用，美国暂停了强生疫苗的接种，正在进行调查血栓副作用。另一方面， 正常人群中也会发生血栓。 而且重症新冠病人也有31%发生血栓等严重副作用 （2）， 新冠引起的脑血栓风险是接种疫苗的10倍 （3）。所以血栓副作用虽然严重，同时也是非常罕见的副作用 ，在除去年轻女性以外的人群中的血栓副作用，接近被闪电劈到的机率。 最近挪威公共卫生研究所（NIPH）完成的一项未发表的研究预印本得出结论，阿斯利康COVID疫苗可能会导致不那么严重的出血性疾病，而不仅仅是已被广泛报道的非常罕见的血液凝固副作用（4）。跟接受了mRNA疫苗的接种者相比，腺病毒疫苗接种者出血的危险（皮肤出血、鼻子出血和牙龈出血（牙龈出血）比mRNA疫苗高20倍。当然这个不是正式的临床实验，这是一个参与者通过电子问卷的回顾性比较研究。 其次我们说一下阿斯利康（牛津）疫苗的有效率。首先各个疫苗之间因为临床实验的条件，方法，时间，标准不尽相同，不同疫苗之间可比性不强。但是为了方便，我们把他们的临床三期实验结果放在一起。可以看到，阿斯利康疫苗的有效性明显低于辉瑞和莫德纳的疫苗(5)。 但是阿斯利康疫苗主要是对无症状感染保护比较差 （单剂量 16%），对有症状感染保护率是76%， 对重症，住院，导致死亡的感染可以提供100%的保护率(6)。对根据英国疫情的实际控制效果 ，阿斯利康疫苗在一二期实验中和抗体的产生水平，阿斯利康疫苗的实际效果估计会比三期临床的效果好。还有目前加拿大疫情主要都是英国变种，阿斯利康的效果也更确定一些。  虽然目前的首选疫苗是mRNA疫苗，但是加拿大尤其安省mRNA疫苗非常短缺，所以阿斯利康疫苗不失为一种很好的选择。对于安省这个整体来讲，打阿斯利康疫苗的好处远远大于坏处，会大大降低病毒的传播，保护自己的同时也保护了别人。 当然对于个人来讲，疫苗的接种主要考虑的就是对个人潜在的益处和坏处。对于非敏感人群，血栓等严重副作用非常罕见。下面是英国健康管理局对阿斯利康疫苗的各个年龄组里潜在好处和坏处的分析。每个人可以根据自己的情况 （比如在生活中感染新冠的机率，本身的年龄，性别，身体状况，是否计划出游/出差）自行分析。比如40-49岁，在低暴露危险的情况下，注射阿斯利康疫苗，每10万人会减少5.7次 ICU 住院，增加0.5 次疫苗引起的严重副作用。随着年龄的增加，副作用越来越少，减少的ICU...

目前在所有疫苗中，辉瑞疫苗可以说是最受欢迎及推崇的疫苗。相比其他疫苗,辉瑞的临床实验的总体保护力强，副作用相对少，并且最近关于辉瑞疫苗的好消息也接踵而至:比如辉瑞疫苗证实对孕妇及12-15岁儿童少年安全有效. 本月初，辉瑞官网再次宣布好消息，其疫苗对南非新冠病毒的变种（B1351)的保护为100%。 但由于这个数字似乎过于完美，而且又是4月1号愚人节当日发布的，一些民众对辉瑞这次发布的信息真实性表示怀疑。 为了证实消息的真实性, 作者登陆辉瑞官网进行查证，确实消息属实。 下图是辉瑞公司官网截屏，标示处为报告原文（Vaccine was 100% effective in preventing COVID-19 cases in South Africa, where the B.1.351 lineage is...

维生素D也被称为阳光维他命（sunshine vitamin），这是因为维生素D主要是通过阳光照射皮肤后，在体内进行转化形成的。本身富含天然维生素D的食材非常少，多脂鱼类 （fatty fish）及阳光晾晒的菌菇就是为数不多的含有天然维生素D的食材。 为了保证居民维生素D的摄入量，在加拿大，维生素D被人工添加进一些常用食物，如牛奶，部分品牌的植物奶，以及人造黄油等。 说起维生素D，许多人都知道维生素D对帮助钙质吸收，强健骨骼的好处。此外，维生素D对于完成许多关键的身体机能也有举足轻重的作用：比如引导调整免疫系统，激素及神经系统的信号传递。 由于维生素D受体（vitamin D receptor）在大脑中的广泛存在，关于维生素D在预防和治疗心理/精神疾病，特别是维生素D对防治抑郁症的作用，在近年来存在着激烈的争论。 在冬季漫长的高纬度国家和地区（例如加拿大及中国北部），居民往往缺乏足够的阳光照射，进而造成维生素D缺乏。在加拿大的冬季，大约有40％的居民体内维生素D不足以维持骨骼健康，而夏季维生素D不足率则为25％。 另外，大家常年使用的防晒霜在减少紫外线对皮肤伤害的同时，也妨碍了阳光进入皮肤，阻止了维生素D在体内的转化。与此同时，约有5.4％的加拿大人报告患有抑郁性情绪障碍的症状，其中有4.7％的人报告患有严重的抑郁症。 ​ 证据及争论 01 关于使用维生素D防治抑郁症的理论基础来自以下证据： 1. 维生素D在引导神经信号中起重要作用，并可能具有保护神经的作用。因此，摄入维生素D可能有助于促进心理及精神系统的健康。 2. 一些观察性研究表明 （observational...